Суперкомпютър анализира генетичен материал от новия коронавирус

По-рано това лято суперкомпютърът Summit в Националната лаборатория Оук Ридж в Тенеси се зае да анализира данни за над 40 000 гена от 17 000 генетични проби в опит да разбере по-добре Covid-19. Summit е вторият най-бърз компютър в света, но въпреки това процесът, който включва анализ на 2,5 милиарда генетични комбинации, отне повече от седмица, пише Elemental.

Когато машината приключва своя анализ, учени се заемат да анализират резултатите. Според д-р Даниел Джейкъбсън, водещ изследовател на проучването и главен учен по изчислителните системи в биологията в Оук Ридж, това е бил „момент еврика“. Компютърът е разкрил нова теория за това как Covid-19 засяга тялото, т.нар. брадикининова хипотеза. Тя осигурява модел, който обяснява много аспекти на Covid-19, включително някои от най-странните проявления на заболяването. Освен това компютърът е предложил над 10 потенциални лекарства, които да помогнат при лечението, които са вече съществуващи и одобрени от властите. Джейкъбсън и неговият екип са публикували резултатите от своето проучване в eLife през юли.

Според констатациите на екипа, инфекцията с Covid-19 обикновено започва, когато вирусът попадне в тялото чрез ACE2 рецептори в носа (рецепторите, към които е известно, че вирусът е насочен, са в изобилие там.) След това вирусът преминава през тялото, навлизайки в клетки на други места, където също присъства АСЕ2: червата, бъбреците и сърцето. Това вероятно обяснява поне някои от сърдечните и стомашно-чревните симптоми на заболяването.

Но след като Covid-19 се настани в тялото, нещата започват да стават наистина интересни. Според екипа на Джейкъбсън, анализът на Summit показва, че Covid-19 не се задоволява просто да заразява клетки, които вече имат много ACE2 рецептори. Вместо това той активно похищава системи на организма, подвеждайки го да произвежда ACE2 рецепторите на места, където те обикновено са на ниски или средни нива, включително белите дробове.

В този смисъл Covid-19 е като крадец, който се вмъква в отключения ви прозорец на втория етаж и започва да обира къщата ви. След като влезе вътре, той не просто взима нещата ви - той също така отварят всички врати и прозорци, за да могат съучастниците му да влязат и да помогнат за по-ефективно ограбване, пише още Elemental.

Системата ренин-ангиотензин (RAS)* контролира много аспекти на кръвоносната система, включително нивото на химикал, наречен брадикинин, който обикновено помага за регулиране на кръвното налягане. Според анализа на екипа, когато вирусът засегне RAS, това кара механизмите в човешкия организъм за регулиране на брадикинина да изчезнат. Брадикининовите рецептори са свръхчувствителни и тялото спира да разгражда ефективно брадикинина (обикновено АСЕ разгражда брадикинина, но когато вирусът намали неговото количество, той не може да прави това толкова ефективно.)

Според учените крайният резултат от това е брадикининова буря - масивно натрупване на брадикинин в тялото. Според брадикининовата хипотеза именно тази буря в крайна сметка е отговорна за много от смъртоносните ефекти на Covid-19. Екипът на Джейкъбсън казва в своя доклад, че „патологията на Covid-19 вероятно е резултат от брадикининови бури, а не на цитокинови бури“, които са били идентифицирани при пациенти с Covid-19. В същото време учените отбелязват, че „двете могат да бъдат сложно свързани“. Други, по-ранни проучвания, са идентифицирали брадикининовите бури като възможна причина за патологиите на Covid-19.

Натрупвайки се в тялото брадикининът значително увеличава съдовата пропускливост. Накратко, това прави кръвоносните съдове течащи. Тази констатация се съгласува с последните клинични данни, които все повече разглеждат Covid-19 предимно като съдово заболяване, а не като дихателно такова. Но въпреки това Covid-19 има огромен ефект върху белите дробове. Тъй като кръвоносните съдове започват да изтичат поради брадикининовата буря, казват изследователите, белите дробове могат да се напълнят с течност. Имунните клетки също изтичат в белите дробове, установява екипът на Джейкъбсън, причинявайки възпаление.

Covid-19 има още един особено коварен трик. Според данните на екипа, вирусът увеличава производството на хиалуронова киселина (HLA) в белите дробове. HLA често се използва в сапуни и лосиони заради способността да абсорбира повече от 1000 пъти теглото си в течност. Когато се комбинира с изтичане на течност в белите дробове, резултатите са катастрофални: образува хидрогел, който може да запълни белите дробове при някои пациенти. Според Джейкъбсън, щом това се случи, „все едно се опитвате да дишате през желе“.

Това може да обясни защо вентилаторите са се оказали по-малко ефективни при лечение на напреднал Covid-19, отколкото лекарите първоначално са очаквали, въз основа на опита с други вируси. „Стига се до точка, при която независимо колко кислород изпомпвате, това няма значение, защото алвеолите в белите дробове са пълни с този хидрогел“, казва Джейкъбсън. „Белите дробове стават като воден балон.“ Пациентите могат да се задушат дори докато получават пълна дихателна подкрепа.

Хипотезата за брадикинина се разпростира и върху голяма част от ефектите на Covid-19 върху сърцето. Приблизително всеки пети хоспитализиран пациент с Covid-19 има увреждане на сърцето си, дори ако никога преди това не е имал сърдечни проблеми. Част от това вероятно се дължи на вируса, заразяващ сърцето директно чрез неговите ACE2 рецептори. Но RAS контролира и аспекти на сърдечните контракции и кръвното налягане. Според изследователите брадикининовите бури могат да създадат аритмии и ниско кръвно налягане, които често се наблюдават при пациенти с Covid-19.

Брадикининовата хипотез обхваща и неврологичните ефекти на Covid-19, които са едни от най-изненадващите и притеснителни елементи на заболяването. Тези симптоми (които включват замаяност, гърчове, делириум и инсулт) са налице при около половината от хоспитализираните пациенти с Covid-19. Според Джейкъбсън и неговия екип проучванията с ЯМР във Франция разкриват, че при много пациенти с Covid-19 има доказателства за течащи кръвоносни съдове в мозъка.

Брадикининът, особено при високи дози, също може да доведе до разрушаване на кръвно-мозъчната бариера. При нормални обстоятелства тази бариера действа като филтър между мозъка и останалата част от кръвоносната система. Той пропуска хранителните вещества и малките молекули, от които мозъкът се нуждае, за да функционира, като същевременно предпазва от токсини и патогени и поддържа вътрешната среда на мозъка строго регулирана.

Ако брадикининовите бури причинят разрушаване на кръвно-мозъчната бариера, това може да позволи на вредните клетки и съединения да влязат в мозъка, което да доведе до възпаление, потенциално мозъчно увреждане и много от неврологичните симптоми на пациентите с Covid-19. Джейкъбсън казва: „Разумна е хипотезата, че много от неврологичните симптоми при Covid-19 могат да се дължат на излишък на брадикинин. Доказано е, че брадикининът наистина увеличава пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера. Освен това подобни неврологични симптоми се наблюдават и при други заболявания, които са резултат от излишък на брадикинин.“

Повишените нива на брадикинин също могат да обяснят други често срещани симптоми на Covid-19. АСЕ инхибиторите - клас лекарства, използвани за лечение на високо кръвно налягане - имат подобен ефект върху RAS системата като Covid-19, повишавайки нивата на брадикинин. Всъщност Джейкъбсън и неговият екип отбелязват в своя документ, че „вирусът... действа фармакологично като АСЕ инхибитор“ - почти напълно дублирайки действията на тези лекарства.

Действайки като естествен АСЕ инхибитор, Covid-19 може да причинява същите ефекти, които понякога получават пациентите с хипертония, когато приемат лекарства за понижаване на кръвното налягане. Известно е, че ACE инхибиторите причиняват суха кашлица и умора, два типични симптома на Covid-19. И те потенциално могат да повишат нивата на калий в кръвта, което се наблюдава и при пациенти с Covid-19. Приликите между страничните ефекти на ACE инхибитора и симптомите на Covid-19 засилват хипотезата за брадикинин, казват изследователите.

Известно е също, че АСЕ инхибиторите причиняват загуба на вкус и мирис. Джейкъбсън подчертава обаче, че този симптом е по-вероятно предизвикан от вируса, „засягащ клетките, обграждащи обонятелните нервни клетки“, отколкото от преките ефекти на брадикинина.

Въпреки че все още е нова теория, хипотезата за брадикинина обяснява няколко други привидно странни симптоми на Covid-19. Джейкъбсън и неговият екип предполагат, че течащите съдове, причинени от брадикининови бури, може да са отговорни за „Covid палците“, състояние, включващо подути, натъртени пръсти на краката, което някои пациенти с Covid-19 изпитват. Брадикининът също може да обърка функцията на щитовидната жлеза, което може да доведе до симптоми на щитовидната жлеза, наблюдавани наскоро при някои пациенти.

Хипотезата за брадикинин може също да обясни някои от по-широките демографски модели на разпространението на болестта. Изследователите отбелязват, че някои аспекти на RAS са свързани с пола, с протеини за няколко рецептора (като този, наречен TMSB4X), разположени в X хромозомата. Това означава, че „жените... биха имали два пъти по-ниски нива на този протеин, отколкото мъжете“, резултат, потвърден от данните на изследователите. В своя доклад екипът на Джейкъбсън заключава, че това „може да обясни по-ниската честота на индуцирана от Covid-19 смъртност при жените“. Генетичната странност на RAS може да осигури на жените допълнителна защита срещу болестта.

Брадикининовата хипотеза предоставя модел, който „допринася за по-доброто разбиране на Covid-19“ и „добавя към съществуващата литература“, според учените Франк ван де Веердонк, Джос У.М. ван дер Меер и Роджър Литъл, които са рецензирали проучването на екипа на Джейкъбсън. То предвижда почти всички симптоми на болестта, дори такива (като натъртвания по пръстите на краката), които първоначално изглеждат случайни, и предлага нови лечения за болестта.

Както Джейкъбсън и екипът посочват, има няколко лекарства, насочени към лечение на RAS и вече са одобрени от FDA за лечение на други състояния. Те биха могли да бъдат приложени и за лечение на Covid-19. Няколко, като danazol, stanozolol и ecallantide, намаляват производството на брадикинин и потенциално могат да спрат смъртоносна брадикининова буря. Други, като icatibant, намаляват чувствителността към брадикинин и биха могли да притъпят неговите ефекти, след като той вече е в тялото.

Интересното е, че екипът на Джейкъбсън също предлага витамин D като потенциално полезно лекарство Covid-19. Витаминът участва в системата RAS и може да се окаже полезен чрез намаляване на нивата на друго съединение, известно като REN. Това би могло да спре потенциалните смъртоносни брадикининови бури да се образуват. Изследователите отбелязват, че вече е доказано, че витамин D помага на хората с Covid-19. Витаминът е лесно достъпен без рецепта и около 20% от населението страда от дефицит на този витамин. Ако той наистина се окаже ефективен за намаляване тежестта на брадикининовите бури, това може да бъде лесен, относително безопасен начин за намаляване на тежестта на вируса.

Други съединения могат да лекуват симптоми, свързани с брадикининови бури. Например, Hymecromone би могъл да намали нивата на хиалуроновата киселина, потенциално спирайки образуването на смъртоносен хидрогел в белите дробове. А timbetasin може да имитира механизма, който според изследователите предпазва жените от по-тежки инфекции с Covid-19. Всички тези потенциални лечения, разбира се, са спекулативни и би трябвало да бъдат проучени в строго контролирана среда преди да може да се определи тяхната ефективност и да се приложат за широка употреба.

Covid-19 се отличава както с мащаба на глобалното си въздействие, така и с очевидната случайност на многото си симптоми. Лекарите се опитваха да разберат болестта и да стигнат до единна теория за това как действа тя. Въпреки че все още не е доказана, брадикининовата хипотеза предоставя такава теория. И както всички добри хипотези, тя също предоставя конкретни, проверими прогнози - в този случай действителни лекарства, които биха могли да предоставят облекчение на реални пациенти.

Изследователите бързат да отбележат, че „тестването на някоя от тези фармацевтични интервенции трябва да се извършва в добре проектирани клинични изпитвания“. Що се отнася до следващата стъпка в процеса, Джейкъбсън е категоричен: „Трябва да популяризираме това съобщение“. Откритието на неговия екип няма да излекува Covid-19. Но ако лечението, което то посочва да се проведе, интервенциите, ръководени от хипотезата за брадикинина, могат значително да намалят страданието на пациентите и потенциално да спасят животи.

*системата ренин-ангиотензин (RAS) регулира екстрацелуларния обем (кръвна плазма, лимфа и чревен флуид), чрез артериалната вазоконстрикция. По този начин се регулира и кръвното налягане в човешкото тяло.